Dalawampu’t limang taong gulang siya nang maatasang pansamantalang gobernador at pagkapiskal ng lalawigan ng Cebu.

Pagkaraan ng dalawang taon, naging gobernador siya ng lalawigan.

Nag-aral ng sekundarya sa Seminario ng San Carlos sa Cebu.

Nagtungo siya sa Maynila at nag-aral sa San Juan de Letran, kung saan nakilala niya si Manuel L. Nang sumiklab ang rebolusyong Pilipino noong 1896, bumalik sa Cebu si Osmeña.

Kumandidato siya bilang pangulo, ngunit natalo kay Manuel Roxas. Ang kanyang ama ay isang mayamang negosyante na si Don Pedro Lee Gotiaoco at ang kanyang ina ay si Juana Osmeña y Suico na iniulat na 14 taong gulang lamang ng ipanganak si Sergio Osmeña.

Nang matalo kay Roxas, namahinga si Osmena sa kanyang tahanan sa Cebu. Siya ay nagtapos ng elementarya sa Colegio de San Carlos noong 1892.

Nagbitiw siya sa kanyang katungkulan bilang gobernador nang maitatag ang Asemblea Filipina noong 1907.

Tumakbo siya at nanalong kinatawan ng ikalawang distrito ng Cebu.Nahalal siyang pangalawang pangulo ng Komonwelt ng Pilipinas noong 1935.Noong Ikalawang Digmaang Pandaigdig, kasama niya si Pangulong Manuel L.Pinakasalan niya si Estefania Chiong Veloso noong 10 Abril 1901 at nagkaroon sila ng 10 anak.Habang nagsisilbing gobernador, tumakbo siya sa halalan ng unang Asembleang Pilipino noong 1907 at nahalal na speaker nito.Ipinadala siya ng lokal na liderato ng Cebu para ibalita kay Emilio Aguinaldo ang sitwasyon sa Cebu.